Болезнь Вильсона-Коновалова: симптомы, признаки, диагностика, лечение

Патогенез и причины заболевания

Из-за изменения одного гена — АТР7B — в организме нарушается отлаженный алгоритм транспортировки меди из кишечника в желчь, где этот микроэлемент должен войти в состав церулоплазмина. Данный белок помогает выводить излишки меди из организма. Так как вся система сбивается, медь начинает накапливаться в разных местах нашего организма, включая внутренние органы и системы (например, в центральной нервной системе, эндокринной системе и т. п.). Избыток данного микроэлемента приводит к ухудшению самочувствия человека, негативно сказывается на здоровье больного.

Содержание меди в пораженных органах увеличивается в 40-50 раз, что провоцирует развитие различных осложнений, таких как невозможность забеременеть и выносить ребенка, импотенция, бесплодие, нарушение сердечного ритма, поражение суставов и т. д.

Считается, что болезнь Вильсона и Коновалова передается по наследству на генном уровне. Это означает, что у детей здоровых родителей, которые не имеют дефектного гена АТР7B, подобное заболевание никогда не проявится. Если оба родителя являются носителем подобного гена, 25 процентов, что у них родится больной ребенок, 50 процентов — здоровый, но также носитель дефектного гена, и 25 процентов, что ребенок не станет носителем дефектного гена и не будет мучиться подобным недугом.

Диагностика при болезни Вильсона-Коновалова

Обязательная диагностика:

• ОАК.
• БИК (билирубин, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП глюкоза, ХС).
• ОАМ.
• Церулоплазмин сыворотки крови.
• Офтальмологическое исследование при помощи щелевой лампы.
• Суточная экскреция меди с мочой.
• ЭКГ.
• УЗИ органов брюшной полости.
• ЭГДС.

Дополнительная диагностика:

• Определение меди в сыворотке крови.
• Генотипирование: определение мутаций гена АТР7В (при снижении церулоплазмина, наличии колец Кайзера- Флейшера, повышении уровня меди в сыворотке крови или суточной моче, сибсам (родным братьям и сестрам) пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.
• Врачебная консультация врача-невролога (при неврологической симптоматике).
• КТ или МРТ головного мозга (при неврологической симптоматике).
• Диагностика признаков цирроза печени — при их наличии.

Диагностические критерии болезни Вильсона-Коновалова

• положительные результаты биохимических тестов обмена меди: снижение церулоплазмина; свободная медь сыворотки крови >1,6 мкмоль/л; суточная экскреция меди с мочой >100 мкг/сут;
• выявление генотипов H1069Q/H1069Q или H1069Q/X. Отсутствие указанных мутаций не исключает заболевание. Основным методом диагностики болезни Вильсона-Коновалова являются биохимические исследования обмена меди при наличии характерных отклонений биохимических тестов обмена меди проведение молекулярно-генетического исследования не является обязательным);
• может быть использована балльная система диагностики согласно таблице «Балльная система диагностики болезни Вильсона-Коновалова».

Балльная система диагностики болезни Вильсона-Коновалова

Типичные клинические симптомы и признаки	Баллы
1. Кольца Кайзера-Флейшера: имеются; отсутствуют	2 0
2. Неврологические симптомы: тяжелые; легкие; отсутствуют	2 1 0
3. Сывороточный церулоплазмин: нормальный (>200 мг/л); 100–200 мг/л; < 100 мг/л	0 1 2
4. Кумбс-негативная гемолитическая анемия: имеется; отсутствует	1 0
5. Содержание меди в печени (в отсутствие холестаза): >5 норм (>4 мкмоль/г); 0,8–4 мкмоль/г; нормальное (2 норм; нормальная, но повышается > 5 норм после пеницилламина	0 1 2 2
7. Мутации: в 2 хромосомах; в 1 хромосоме; мутации не выявлены	4 1 0
Суммарная оценка: 4 и более – диагноз подтвержден; 3 – диагноз возможен, но нуждается в большем количестве тестов; 2 и менее – диагноз маловероятен

Для оценки степени тяжести болезни Вильсона-Коновалова используются следующие критерии:

• при наличии гепатита или цирроза печени – оценка степени активности и тяжести по соответствующим протоколам диагностики;
• при острой печеночной недостаточности – оценка по прогностическому индексу болезни Вильсона-Коновалова, проявляющейся острой печеночной недостаточностью согласно таблице «Основные предиктивные индексы при болезнях печени».

Формулировка диагноза Болезнь Вильсона-Коновалова включает:

• нозологию;
• генотип;
• форму поражения печени;
• поражение других органов.

Целью лечения пациента с болезнью Вильсона-Коновалова является:

• начальная фаза терапии: достижение отрицательного баланса меди;
• поддерживающая фаза: поддержание достигнутого баланса меди;
• коррекция осложнений.

Причины мутации

Случаи выявления болезни Вильсона-Коновалова в последние годы стали отмечаться все чаще. В результате удалось установить, что болезнь не отдает предпочтения мужчинам или женщинам. Также удалось подтвердить ее наследственность. Как и указывал Коновалов, причина кроется в дефекте одного из генов. Современные методы исследования показали, что располагается он на тринадцатой хромосоме. Среди причин, по которым развивается болезнь Вильсона-Коновалова, в первую очередь, отмечают браки между близкими родственниками. Согласно статистике наибольший процент регистрации больных приходится на регионы, где подобные связи разрешены. Среди других причин – обязательное носительство одним из родителей измененного гена. В некоторых случаях носителями могут быть оба родителя.

Рекомендуем почитать: Лечение гемангиомы печени

Пораженная печень

Коновалова болезнь

Болезнь Вильсона — Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) — это заболевание, которое возникает по причине нарушения обмена меди в организме, а именно — образовывается её избыток в таких органах, как печень, почки и мозг.

Также отравляющее действие меди оказывает влияние на нервную систему человека.

Зачастую первые симптомы болезни Вильсона Коновалова проявляются в подростковом периоде или в возрасте от двадцати лет, хотя бывают случаи, когда заболевание диагностируется гораздо позже.

Данное заболевание является врождённым, т. е. родители выступают в роли носителей мутирующих генов, которые передаются ребёнку. В основе механизма наследования лежит генетический изъян вещества, которое отвечает за обменный процесс меди в организме.

Т. к. этот процесс нарушен, медь скапливается в организме и оказывает пагубное воздействие на внутренние органы и нервную систему, повреждая их.

Синдром Вильсона — Коновалова

Как проявляется заболевание?

Для гепатоцеребральной дистрофии характерно начало в детском возрасте или до 25 лет, дальнейшее развитие принимает хроническое течение с прогрессированием клинических проявлений. Часто до появления неврологических симптомов болезни Вильсона-Коновалова обнаруживают расстройства функций печени, кишечника.

У пациентов возникают тупые боли в подреберье справа, желтуха, понос или запор. Реже развивается гепатолиенальный синдром. Среди неврологических признаков:

• гиперкинезы (непроизвольные движения в руках и ногах, тремор), похожи на кривляние;
• мышечные спазмы (ригидность) и судороги;
• параличи;
• эпилептиформные припадки;
• нарушенная речь;
• слюнотечение;
• расстройства поведения, психики.

В отличие от ишемических нарушений и кровоизлияний нет нарушений чувствительности.

Среди прочих симптомов болезни, указывающих на поражение внутренних органов:

• кольцо Кайзера-Флейшера — зеленоватые отложения меди по окружности роговой оболочки, появляются на поздней стадии болезни;
• пигментные пятна на коже лица и туловища желтовато-коричневого цвета;
• признаки геморрагических нарушений — частые носовые кровотечения, кровоточивость десен, мраморный оттенок кожи, цианотичность губ, пальцев;
• боли в суставах;
• повышенная ломкость костей, переломы из-за остеопороза;
• профузное выделение пота.

Симптомы патологических нарушений в печени выявляются в 1/3 случаев, чаще их можно обнаружить в анализах крови по повышению уровня трансаминаз, билирубина, падению тромбоцитов и лейкоцитов, гемолитической анемии. Печень значительно увеличена.

Клинические обследования подтверждают активный гепатит с переходом в цирроз

Лечение

Положительный результат может показать только проведение лечения под наблюдением врача-гастроэнтеролога или терапевта. Главной целью является выведение излишков меди из организма, строгое контролирование поступления в организм меди с пищей. Лечение можно условно разделить на 3 вида:

Терапия болезни Вильсона-Коновалова включает приём таблеток, диетпитание, хирургию.

1. Медикаментозное лечение подразумевает использование препаратов, которые способствуют выведению меди из организма больного. Используется постоянно на протяжении всей жизни. Главным веществом, обладающим лечебным эффектом, является пеницилламин. Он приводит в норму процесс переработки меди и ее успешного метаболизма. При непрерывном правильном лечении в среднем через 4 года у большинства пациентов (более 75%) исчезают симптомы заболевания.
2. Немедикаментозное лечение построено на ограничении поступления меди в организм. Для этого применяется так называемая диета № 5 — запрещается принимать жирную, жареную и острую еду, а также ту еду, в которой содержится много меди (шоколад, орехи, бобовые), морепродукты, сухофрукты. Запрещается употреблять алкоголь, гепатотоксические препараты (нестероидные противовоспалительные медикаменты, аминогликозиды и др.). Можно пить только дистиллированную воду, рекомендуется отказаться от употребления соли.
3. Хирургическое лечение назначается тем, у кого развилась портальная гипертензия. Проводится трансюгулярное шунтирование печени. Для излечения вен желудочно-кишечного тракта или асцита также пользуются методами хирургии. При фулминантной недостаточности печени или прогрессирующем циррозе показана ортотопическая трансплантация этого органа.

Если больной с абсолютной точностью проходит лечебный курс, у 80% случаев прогноз на будущее положительный. Пациент избавляется от проявлений болезни и в дальнейшем может заниматься трудовой деятельностью. Неблагоприятный прогноз может быть лишь в случае диагноза печеночной недостаточности.

Клинические маски при гепатолентикулярной дегенерации

Болезнь Вильсона-Коновалова стоит предположить при наличии у пациента моложе 35 лет признаков поражения печени на фоне неврологическим и психических симптомов без подтверждения инфекционной природы. Неактивный цирроз печени и гепатолентикуллярную дегенерацию на ранних стадиях отличить сложно, так как ферменты печени изменяются незначительно и нет неврологических нарушений.

У пациентов старше 50 лет даже при наличии хронических заболеваний печени с подтвержденной инфекционной природой заболевания, например, гепатита С, нужно исключать гепатолентикулярную дегенерацию, особенно при прогрессировании психических нарушений и присоединении неврологической симптоматики.

Необходимо также отличать болезнь от аутоиммунного гепатита, учитывая, что при абдоминальной форме гепатолентикулярной дегенерации тоже повышаются гамма-глобулины, белок и иммуноглобулины G. Правильно поставить диагноз позволяет назначенная иммуносупрессивная терапия.

При любом варианте гиперкинеза в неврологии требуется дополнительное дообследование на предмет нарушения обмена меди. Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Паркинсона, хореей Гентингтона, мозжечковой атаксией, эссенциальным тремором, рассеянным склерозом и эндокринными нарушениями.

4.1 Диагностика

Ярким и достаточно частым симптомом заболевания является определение колец Кайзера-Флейшера вокруг радужки глаза при осмотре в щелевой лампе.

Для диагностики нарушений обмена меди определяются следующие лабораторные показатели: церулоплазмин сыворотки, медь сыворотки (общая и свободная), суточный анализ мочи на выведение меди, концентрация меди в клетках печени.

В таблице представлены основные рекомендации по лабораторной диагностике болезни:

Лабораторные данные	Изменение показателя	Причины ложноположительного и ложноотрицательного результата
Церулоплазмин сыворотки	Снижение на 50% и более от нормальных показателей	Нормальный уровень может быть у пациентов с системным воспалительным процессом, завышение результата при беременности, лечении гормонами-эстрогенами; занижение результата — при патологии органов пищеварения и нарушении всасывания веществ
Медь сыворотки	Меньше 11 мкмоль/л	Результат может быть ложноотрицательным при приеме таких препаратов, как контрацептивы, карбамазепины, Фенобарбитал
Экскреция меди с мочой за сутки	Больше 100 мкг/сут	На качество результата влияет правильный сбор мочи

При неврологических проявлениях болезни с целью исключения органической патологии назначают МРТ головного мозга.

Во всех случаях назначается консультация врача-генетика.

Патогенез заболевания Вильсона-Коновалова

Основную роль в патогенезе играет дисбаланс между поступлением и выведением меди. В разы снижается выведение меди при помощи желчи. Из-за этого она накапливается в гепатоцитах.

Выведение меди нарушается ввиду дефицита или отсутствия в организме протеина, который ее транспортирует. Его и активирует нарушенный ген. В здоровом организме данный протеин (АТФазный протеин Р-типа) транспортирует медь в так называемый аппарат Гольджи. Затем лизосомы высвобождают ее в желчь.

Также нарушено включение токсичной меди в церулоплазмин. Его синтезом занимается печень. Из-за этого у больных заболеванием Вильсона-Коновалова в плазме наблюдается критически низкий уровень церулоплазмина. Это также признак заболевания.

Медь в огромном количестве собирается во всех органах. Так как накопление начинается с печени, то вся симптоматика поначалу связана с этим органом. Первые симптомы появляются в 8-12 лет.